mRNA疫苗的单打独斗

▉ 书评

已经有批准的mRNA疫苗喂养当中，增强肝脂质传达和内吞形体抛出已被证明是成功的派送作法。然而，仍有一些关键疑虑，比如需要有利于扩大mRNA的走法经济持续性、增加肝细胞小分子持续性和病征的依从持续性等。

▉ 原发性经济持续性和转染

充分了解mRNA薄膜胶体的肝脂质货物运输和影响原因，将有助于开发不够必要和不够安全的派送作法。然而，硫:甲基基(N:P)系数、粒度和表层带电及其与肝核牛奶形体传达经济持续性的电磁力等还未研究工作明晰。对siRNA传达的研究工作表明，只有不到2%的LNPs-siRNA从内吞形体抛出到肝核牛奶形体。这表明，通过内吞形体抛出数间接地不够高走法经济持续性仍有太大的空数间。

LNP hEPO mRNA内吞形体抛出（Nat Commun. 2019;10(1):4333.）

此外，尚不可信从内吞形体抛出的是裸mRNA还是LNPmRNA。据设想，在内吞形体和溶酶形体的酸持续性腔内(pH5-6)有利于阳离子牛奶类与背著负带电的mRNA一氧所谓硫，而不是释放只不过的mRNA。

已经有有报道称，内吞的LNP-mRNA被重新盒装成 肝细胞外囊泡 (EV) ，并从受形体肝小肠。这种 “胞吐作用”情形 为制造薄膜载形体传达mRNA指明了另一个方向：否可以通过 EV在肝细胞数多任务 当中的微遗传学功能来促进肝细胞数间转染？。▉ 肝细胞小分子

不够特异持续性的APC小分子将通过两种方式不够高转染经济持续性，同时提高脱靶药物。一是自由选择持续性地将mRNA传达给轴突形如肝细胞，二是通过受形体配形体内源持续性的内吞作用促进进食。众所周知的是，mRNA“小分子”是为了较大数量的mRNA薄膜胶体小分子足够数量的轴突形如肝细胞，而不是将大量薄膜胶体小分子完全一致的轴突形如肝细胞。

mRNA疫苗喂养外观设计的一些数据类型（Current Opinion in Immunology 2020, 65:14–20）

为了增强APC的特定肝细胞进食，自由选择一个适当的传达数间接地是很极其重要的，如上所述。对于每种给药数间接地，优所谓的参数显然会略有不同，最主要牛奶类组成、胶体大小、表层（净）带电、异丙醇所谓的程度，以及基于靶组织起来一段距离的靶配形体自由选择。

特定配形体的表层修饰将通过受形体内源持续性的选择持续性 ，导致不够特异持续性和快速的进食。例如，义和牛奶基所谓和PEG-牛奶类已被广泛研究工作运用于小分子制剂传达，并显然运用于小分子APC，因为轴突形如肝细胞和巨噬肝细胞都携背著牛奶受形体。▉ PEG所谓和高血压

异丙醇树脂显然触发防异丙醇特异持续性的产生，在随后的给药当中导致减速血清扫除(accelerated blood clearance，ABC)情形，及产生高血压。因此，报道的运用于mRNA传达的LNP使用PEG2000-牛奶类大多超过1.5mol%。

异丙醇所谓疫苗喂养显然会激起过去有高水平防异丙醇特异持续性的人产生危及生命的高血压。据报道，使用mRNA疫苗喂养后会有不堪重负的高血压。加拿大持续性疾病控制和持续持续性当外围(CDC)敦促对异丙醇（和多山梨醇衍生物）皮肤病的个形体免得喂养mRNA COVID-19疫苗喂养，其他病征应在注射后进行15-30分钟观察。因此， 没有防原持续性的异丙醇替代品 ，显然是研究工作的下一步，如HPMA。另一个已经问的疑虑是，PEG困境否可以通过 去PEG所谓作法 来缓解，比如PEG在消化道肝脂质被裂解去掉。

在派送的平台不足之处，肝小肠的内源持续性薄膜微囊泡（Nano-EV）(30-150nm，也叫做外泌形体)已成为一种新的传达载形体，不具显著优势，最主要微生物相容持续性、非免疫原持续性、组织起来定位等。形体外用DC肝细胞盒装mRNA（强磁场），以实现对肝细胞靶点的直观控制。引人注目的是，这种加载过程可以产生mRNA微囊泡，显然运用于saRNA的派送，然而，对放大制造规模连在一起了终究。

▉ 病征依从持续性

需要进行研究工作来克服与ID、SC和IM给药相关的注射肺脏重排（水肿和红斑），这显然是由可电离成分激起的。

此外，根据mRNA的稳定持续性，外观设计当中的 持续释放技术开发 ，将剂量从两次剂量提高到一般来讲注射是非常完美的。 非鼻外给药和肺mRNA疫苗喂养 在缓解病征依从持续性不足之处，与非肠外给药相比，不具明显的优势，显然为对防呼吸道感染持续性疾病透过一个有吸引力的自由选择。通过合理的外观设计，通过克服黏膜外围，以及肝细胞外围，在呼吸控制系统当中带给强大的免疫

急需了解并最终预测派送控制系统的发散和控制系统转运和吸收动力学，这些动力学可以有利于与下游的当中医学和免疫系统借助于。这种定量控制系统当中医学学方法有建立了外观设计、病征状况和治疗结果之数间的密切联系，确保了相容持续性和较大限度地不够高。

▉ 总结

mRNA疫苗喂养虽然展示出其区分开传统疫苗喂养的优势，但是也存有一些终究。比如如何不够高内吞形体抛出，不够好小分子APC肝细胞，甚至PEG所谓激起的致命高血压等，都是有利于发展所需要解决的疑虑。

的有：1.Maugeri M, Nawaz M, Papadimitriou A, Angerfors A, Camponeschi A, Na M, et al. Linkage between endosomal escape of LNP-mRNA and loading into EVs for transport to other cells. Nat Commun. 2019;10(1):4333.2.Banerji A, Wickner PG, Saff R, Stone CA Jr, Robinson LB, Long AA, et al. mRNA vaccines to prevent COVID-19 disease and reported allergic reactions: current evidence and suggested approach. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;S2213-2198(20): 31411–2.3.Zimei Wu Max Tonglei Li，Nanoparticle-Mediated Cytoplasmic Delivery of Messenger RNA4.Vaccines: Challenges and Future Perspectives，Pharm Res 5.Hassett KJ, Benenato KE, Jacquinet E, Lee A, Woods A, Yuzhakov O, et al. Optimization of lipid nanoparticles for intramuscular administration of mRNA vaccines. Mol Ther Nucleic Acids. 2019;15: 1–11.

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